Seit dem Schuljahr 1919/20 durften auch Mädchen das Gymnasium besuchen.
Mit der Machtübernahme der Nationalsozialisten begann 1933 das dunkelste Kapitel der deutschen Geschichte. Die Folgen für das Humanistische Gymnasium waren einschneidend. Schon 1934 mussten zwei missliebig gewordene Lehrer aus dem Dienst ausscheiden; der Bezirksrabbiner Dr. Berthold Einstein, der sich in früheren Jahren in besonderer Weise um die Schule verdient gemacht hatte, wurde ohne weitere Umstände seines Amtes enthoben.
1933 hatte es 21 Schülerinnen und Schüler jüdischen Glaubens am Gymnasium gegeben. In den folgenden Jahren fiel ihre Zahl stetig, der letzte musste die Schule 1938 verlassen. Ein Junge, dessen Mutter Jüdin war, konnte sich bis 1942 halten.
Im Zweiten Weltkrieg leerten sich wiederum die Klassenräume. Lehrer und Schüler wurden einberufen, schließlich selbst 15-jährige Jungen in Uniformen gesteckt. Viele von ihnen fanden auf den zahlreichen Kriegsschauplätzen den Tod. Im Spätherbst 1944 wurde wegen der immer stärkeren Luftangriffe die Schulpflicht für die Fahrschüler aufgehoben; Ende Dezember traf eine Granate das Schulgebäude, so dass kein geregelter Schulbetrieb mehr möglich war.
Am 16. Oktober 1945 wurde der Unterricht zunächst behelfsmäßig im Gebäude der Maria-Ward-Schule wiederaufgenommen; erst im folgenden Jahr waren die Kriegsschäden am Schulgebäude in der Waffenstraße beseitigt. Es mangelte an Lehrbüchern, Heften und Schreibmaterial, aber auch an Lehrern: Viele waren politisch belastet, andere in Gefangenschaft.